代謝相關脂肪肝（MAFLD）正在迅速成為全球終末期肝病的主要危險因素。隨著國家經濟的發(fā)展和生活方式的轉變，MAFLD也逐漸成為人民健康的新威脅。然而MAFLD的治療仍然面臨安全性和有效性的巨大挑戰(zhàn)。慢性代謝性疾病是中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢病種，而對中醫(yī)藥寶庫進行深入挖掘是尋找MAFLD潛在治療策略的有效途徑。
柴胡是“疏肝解郁”要藥。我校中藥學院劉閏平教授團隊與山東大學孫蓉教授團隊合作發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷（Saikosaponin） A和D（SSa，SSd）可能是主要生物活性成分。在前期工作中，合作團隊基于蛋白組學研究，發(fā)現(xiàn)大劑量柴胡皂苷可在短時間內顯著誘導肝臟脂質代謝相關蛋白的豐度變化。這些結果提示柴胡皂苷在藥理劑量范圍下可能具有一定的脂質調節(jié)能力。合作團隊基于高脂合并高糖飲食誘導的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)SSa和SSd均可以顯著改善脂肪變性與炎癥反應等MAFLD表型，進一步整合運用肝臟轉錄組學和脂質靶向代謝組學，基本闡明了兩種活性成分調節(jié)肝臟脂質代謝的作用模式。研究發(fā)現(xiàn)，SSa對于甘油三酯和磷脂類脂質合成和降解的作用顯著強于SSd；而相比于SSa，SSd可以更加顯著地促進過氧化物酶體對超長鏈脂肪酸的降解作用和CPT1α依賴的脂肪酸β氧化。同時，SSa和SSd均可通過調節(jié)SREBP的剪切活化水平，抑制脂肪酸生物合成。以上作用相互協(xié)同，最終恢復肝臟脂質穩(wěn)態(tài)，延緩脂肪肝疾病進程。
此外，基于廣泛變化的脂代謝相關基因表達譜，合作團隊進一步通過CHIP-seq數(shù)據(jù)庫的生物信息學分析，預測了SSa、SSd及其體內代謝物的潛在分子靶標，包括過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)等，并通過藥理學干預手段在肝原代細胞平臺上進行了初步機制驗證。該研究靈活運用多組學和生物信息學手段，揭示了柴胡皂苷改善肝臟脂肪變性的復雜機制，為尋找中醫(yī)藥來源的MAFLD創(chuàng)新療法提供了新思路。同時，為進一步用現(xiàn)代語言闡明“肝主疏泄”和柴胡“疏肝”傳統(tǒng)功效的科學內涵提供參考依據(jù)。
近日，該研究結果以“Integrative lipidomic and transcriptomic study unravels the therapeutic effects of saikosaponins A and D on non-alcoholic fatty liver disease”為題發(fā)表在藥學中科院一區(qū)雜志Acta Pharmaceutica Sinica B。我校中藥學院劉閏平教授和山東大學孫蓉教授為該論文共同通訊作者。該研究得到國家自然基金（81773997，82004029）和北京市科技新星（Z201100006820025）等項目的資助。