近日，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院胡凱文、周天團(tuán)隊(duì)和中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所低溫科學(xué)與技術(shù)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室饒偉團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在Chemical Engineering Journal上以“Autologous Nanovaccine Repolarizes Tumor-Associated Macrophages to M1 Phenotype Inducing PANoptosis for Lung Cancer Immunotherapy”為題，在線發(fā)表了成功研發(fā)主動(dòng)靶向巨噬細(xì)胞的治療性黃芪多糖自體腫瘤納米疫苗的研究論文（IF=13.4，中科院1區(qū)TOP ，JCR 1區(qū)），再次展示了醫(yī)工結(jié)合、中西醫(yī)結(jié)合治療癌癥的應(yīng)用潛力。該研究基于中醫(yī) “扶正祛邪”經(jīng)典理論，從全新角度詮釋了在癌癥治療領(lǐng)域“扶正以祛邪”的現(xiàn)代內(nèi)涵。該研究得到了國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目資助。
治療性癌癥疫苗是國際腫瘤領(lǐng)域研發(fā)新前沿，但其開發(fā)思路遭遇了瓶頸。如何無創(chuàng)獲取腫瘤抗原并高效利用、如何避免人為篩選偏差、如何應(yīng)對(duì)腫瘤免疫抑制微環(huán)境、如何解決研發(fā)成本高昂等，都是“卡脖子”問題。研究團(tuán)隊(duì)從對(duì)中醫(yī)“扶正祛邪”理論的深入思考中獲得了啟發(fā)。
該聯(lián)合團(tuán)隊(duì)長期從事納米腫瘤疫苗的相關(guān)研究，曾成功研發(fā)冷/熱誘導(dǎo)、光電響應(yīng)等自體腫瘤納米疫苗的系列抗癌新策略。在此最新工作中，該團(tuán)隊(duì)巧妙利用巨噬細(xì)胞的“多面手”功能，橋接先天免疫與適應(yīng)性免疫，同時(shí)結(jié)合中藥免疫佐劑效用，設(shè)計(jì)出一種全新的巨噬細(xì)胞靶向型自體腫瘤納米疫苗，該方法是團(tuán)隊(duì)此前多項(xiàng)成果（Materials Horizons. 2023;10(5):1661-77；ACS Nano. 2023;17(14):13278-95；Scientific Reports. 2023;13(1):17956）的“2.0”版，無需聯(lián)合局部治療（微創(chuàng)消融等）即可實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的有效破壞，同時(shí)有效激活機(jī)體特異性抗腫瘤免疫，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)體內(nèi)該種腫瘤細(xì)胞的系統(tǒng)性殺傷。
該創(chuàng)新方法通過巧妙的設(shè)計(jì)思路，將黃芪多糖封裝于納米載體中，顯著增強(qiáng)了APS在體內(nèi)外的穩(wěn)定性，同時(shí)通過表面修飾賦予其對(duì)TAMs的主動(dòng)靶向能力（APM）。由于該納米顆粒具有pH敏感性，在TAMs攝取后，可在細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中促進(jìn)APS釋放，加速M(fèi)1型極化過程。這一設(shè)計(jì)不僅確保了藥物安全性，還廣泛促進(jìn)了TAMs的M1型極化以殺傷腫瘤細(xì)胞，同時(shí)富集腫瘤相關(guān)抗原，尤其是具有強(qiáng)大免疫原性的DAPMs和新抗原，顯著增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的抗原呈遞能力，激活CD8+T細(xì)胞和Th1細(xì)胞。由此產(chǎn)生豐富的多樣性細(xì)胞因子可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生不可逆PANoptosis，進(jìn)一步釋放大量腫瘤抗原，形成正反饋環(huán)路，觸發(fā)強(qiáng)大且持久的抗癌效應(yīng)，最終獲得顯著的抑瘤效應(yīng)和生存獲益。與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用可取得良好的協(xié)同增效作用。
在雙側(cè)肺癌腫瘤模型中，APM和APM+αPD-L1分別使原發(fā)腫瘤體積縮小了2.54倍和8.57倍，使遠(yuǎn)端腫瘤體積縮小了9.03倍和22倍；APM還可以顯著延長小鼠的生存時(shí)間。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果表明經(jīng)APM和APM+αPD-L1治療的小鼠M1型TAMs比例顯著增加至25.33 ± 0.808%和44.03 ± 13.86%，TNF-α、IFN-γ和IL-6的濃度增加，遠(yuǎn)端腫瘤中的CD8+T細(xì)胞，脾臟Th1和CD8+T細(xì)胞比例較其他組顯著增加。此外，ELIspot、免疫組織化學(xué)、TCR測序表明APM治療后的小鼠較對(duì)照組腫瘤特異性免疫增強(qiáng)。分子機(jī)制相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了經(jīng)該療法治療后，小鼠原發(fā)腫瘤內(nèi)抗腫瘤免疫和PANoptosis的核心指標(biāo)被顯著激活。經(jīng)生物安全性評(píng)估，該策略具有良好的生物相容性和安全性，是一種極具前景的癌癥治療新策略。
北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院（第二臨床醫(yī)學(xué)院）張弛為本論文第一作者，北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院胡凱文、中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所低溫科學(xué)與技術(shù)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室饒偉和北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院周天為本論文共同通訊作者。